专家人才库数据----中国科学院上海巴斯德研究所

博士生导师

姓名:	Brigitte GICQUEL	性别:	女
学历:	博士
专家类别:	中科院特聘研究员、2014年获“外专高端计划”	职称:	教授
所属部门:	新发细菌性病原体研究组	学科类别:	细菌学
联系电话:	021-54923175	电子邮箱:	bgicquel@pasteur.fr
通讯地址:	上海市岳阳路320号生命科学实验大楼

个人简介：
Brigitte GICQUEL教授是上海巴斯德研究所课题组长，同时也是法国巴黎巴斯德研究所分枝杆菌基因组负责人。她于1973年进入了法国巴斯德研究所，其科研生涯主要侧重于结核分枝杆菌遗传学，已发表学术论文超过240篇。她曾任科学杂志《结核病》的主编、世界卫生组织分支杆菌疾病免疫指导委员会成员、欧洲科学院顾问委员会抗生素耐受工作组成员；现任欧洲委员会NAREB项目协调人，欧洲分子生物学组织（EMBO）成员。2004年，获得法国最高级荣誉勋位勋章；2008年世界结核日获得埃利亚斯•卡内蒂奖；2012年获“中科院特聘研究员”荣誉；2014年获“外专高端计划”，并应邀出席由习近平主席在上海主持召开的外国专家座谈会。

个人简介：

Brigitte GICQUEL教授是上海巴斯德研究所课题组长，同时也是法国巴黎巴斯德研究所分枝杆菌基因组负责人。她于1973年进入了法国巴斯德研究所，其科研生涯主要侧重于结核分枝杆菌遗传学，已发表学术论文超过240篇。她曾任科学杂志《结核病》的主编、世界卫生组织分支杆菌疾病免疫指导委员会成员、欧洲科学院顾问委员会抗生素耐受工作组成员；现任欧洲委员会NAREB项目协调人，欧洲分子生物学组织（EMBO）成员。2004年，获得法国最高级荣誉勋位勋章；2008年世界结核日获得埃利亚斯•卡内蒂奖；2012年获“中科院特聘研究员”荣誉；2014年获“外专高端计划”，并应邀出席由习近平主席在上海主持召开的外国专家座谈会。

研究方向：
结核病是一种由结核分枝杆菌感染引起，主要发生在肺部的传染性疾病。结核病很早就出现在人类历史上，现在仍然是世界顶级的传染病杀手。据世界卫生组织报道，2014年有96万人感染肺结核并有15万人死亡。　　尽管对经典的四联疗法敏感的肺结核是能够治愈的，但是结核杆菌的抗生素耐药性仍然是一个主要的公共健康问题。对于多种抗生素耐受的患者进行有效治疗很困难，这需要我们在找到快速检测抗生素耐受性的方法的同时发现新的抗生素。在过去的20年里，新发现的抗生素数量非常有限，并且只有一种抗生素——贝达喹啉（Bedaquiline）是针对结核病的。尽管贝达喹啉有毒性，却一直用在结核病的治疗上。由于分枝杆菌对大多数抗生素天然耐药，因此为了更好的治疗多重耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核病以及非结核分枝杆菌病，我们需要寻找新的分子并建立分子文库。　　为了寻找具有抗结核分枝杆菌活性的化合物，我们利用全细胞筛选的方式检测细菌在潜在抑制剂存在的情况下的生长状况。迄今为止，研究者们以结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）、牛结核分枝杆菌（M. bovis BCG）或耻垢分枝杆菌（M. smegmatis）为单一细菌种，进行了多种不同化合物文库的筛选。考虑到在这些筛选过程中发现的候选药物数量十分有限，我们计划采用一种新的方法，即利用金色分支杆菌和海分枝杆菌这两种之前没有用于抗结核分枝杆菌活性分子筛选的分枝杆菌进行研究。因为耻垢分枝杆菌、金色分枝杆菌和海分枝杆菌具有不同的抗生素耐压性，对于这三种菌的平行筛选会为新的抗细菌病原体活性药物的研发提供重要参考信息。　　我们对由合成分子或天然产物构成的化合物库进行筛选，这些化合物分别来自中国国家化合物库及复旦大学。筛选工作通过高通量液体处理工作站平台及半自动系统进行。我们同时在多种分枝杆菌（金色分枝杆菌，海分枝杆菌，耻垢分枝杆菌，脓肿分枝杆菌，牛分枝杆菌及结核分枝杆菌）上检测化合物的最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration, MIC），并与临床上应用的抗生素MIC进行比较。对于初步筛选得到的小分子化合物，我们进一步寻找与其结构相似的一系列化合物，从而达到对具有潜在效能的前体化合物进行结构优化的目的。　　对于前期得到的具有抗分枝杆菌活性的小分子，我们将分离其自发耐药突变株并进行基因组测序，以鉴别该分子的作用位点。对这些耐药突变株的特异性突变位点的鉴定，可以使我们明确是哪些基因在细菌对该分子的敏感/耐受过程中起作用。对这些候选分子的作用机制或天然耐药机制的研究，旨在进一步改良候选抗菌药物，并提出它们在临床中应用的最佳方案。

研究方向：

　　结核病是一种由结核分枝杆菌感染引起，主要发生在肺部的传染性疾病。结核病很早就出现在人类历史上，现在仍然是世界顶级的传染病杀手。据世界卫生组织报道，2014年有96万人感染肺结核并有15万人死亡。

　　尽管对经典的四联疗法敏感的肺结核是能够治愈的，但是结核杆菌的抗生素耐药性仍然是一个主要的公共健康问题。对于多种抗生素耐受的患者进行有效治疗很困难，这需要我们在找到快速检测抗生素耐受性的方法的同时发现新的抗生素。在过去的20年里，新发现的抗生素数量非常有限，并且只有一种抗生素——贝达喹啉（Bedaquiline）是针对结核病的。尽管贝达喹啉有毒性，却一直用在结核病的治疗上。由于分枝杆菌对大多数抗生素天然耐药，因此为了更好的治疗多重耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核病以及非结核分枝杆菌病，我们需要寻找新的分子并建立分子文库。

　　为了寻找具有抗结核分枝杆菌活性的化合物，我们利用全细胞筛选的方式检测细菌在潜在抑制剂存在的情况下的生长状况。迄今为止，研究者们以结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）、牛结核分枝杆菌（M. bovis BCG）或耻垢分枝杆菌（M. smegmatis）为单一细菌种，进行了多种不同化合物文库的筛选。考虑到在这些筛选过程中发现的候选药物数量十分有限，我们计划采用一种新的方法，即利用金色分支杆菌和海分枝杆菌这两种之前没有用于抗结核分枝杆菌活性分子筛选的分枝杆菌进行研究。因为耻垢分枝杆菌、金色分枝杆菌和海分枝杆菌具有不同的抗生素耐压性，对于这三种菌的平行筛选会为新的抗细菌病原体活性药物的研发提供重要参考信息。

　　我们对由合成分子或天然产物构成的化合物库进行筛选，这些化合物分别来自中国国家化合物库及复旦大学。筛选工作通过高通量液体处理工作站平台及半自动系统进行。我们同时在多种分枝杆菌（金色分枝杆菌，海分枝杆菌，耻垢分枝杆菌，脓肿分枝杆菌，牛分枝杆菌及结核分枝杆菌）上检测化合物的最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration, MIC），并与临床上应用的抗生素MIC进行比较。对于初步筛选得到的小分子化合物，我们进一步寻找与其结构相似的一系列化合物，从而达到对具有潜在效能的前体化合物进行结构优化的目的。

　　对于前期得到的具有抗分枝杆菌活性的小分子，我们将分离其自发耐药突变株并进行基因组测序，以鉴别该分子的作用位点。对这些耐药突变株的特异性突变位点的鉴定，可以使我们明确是哪些基因在细菌对该分子的敏感/耐受过程中起作用。

对这些候选分子的作用机制或天然耐药机制的研究，旨在进一步改良候选抗菌药物，并提出它们在临床中应用的最佳方案。

科研进展：
我们利用金色分枝杆菌及海分枝杆菌对50000个小分子化合物进行筛选，分别得到了70个具有抗金色分枝杆菌活性，17个具有抗海分枝杆菌活性的化合物。我们对这些化合物进行最低抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC）的检测,同时确定了它们在一系列其他病原体中的MIC，这其中包括属于结核分枝杆菌复合群的卡介苗（BCG）。结核分枝杆菌的MIC在巴黎的BSL3级实验室进行。70个具有抑制金色分支杆菌活性的小分子中，有3个同时具有抑制卡介苗和结核分枝杆菌的活性。这些化合物在哺乳动物细胞系统内确定其不具有细胞毒性。巴黎的实验室使用SOS Chromo-test系统确定其不具有基因毒性。　　此外，我们从2582个天然产物中筛选出了20个具有抑制金色分支杆菌活性的分子，其中2个同时具有抑制BCG的活性。我们成功分离出对其耐药的突变菌株，并对突变株进行全基因组测序及分析。由此，得出结论，两种天然产物影响抗生素和细菌其他营养物质的转运。

科研进展：

　　我们利用金色分枝杆菌及海分枝杆菌对50000个小分子化合物进行筛选，分别得到了70个具有抗金色分枝杆菌活性，17个具有抗海分枝杆菌活性的化合物。我们对这些化合物进行最低抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC）的检测,同时确定了它们在一系列其他病原体中的MIC，这其中包括属于结核分枝杆菌复合群的卡介苗（BCG）。结核分枝杆菌的MIC在巴黎的BSL3级实验室进行。70个具有抑制金色分支杆菌活性的小分子中，有3个同时具有抑制卡介苗和结核分枝杆菌的活性。这些化合物在哺乳动物细胞系统内确定其不具有细胞毒性。巴黎的实验室使用SOS Chromo-test系统确定其不具有基因毒性。

　　此外，我们从2582个天然产物中筛选出了20个具有抑制金色分支杆菌活性的分子，其中2个同时具有抑制BCG的活性。我们成功分离出对其耐药的突变菌株，并对突变株进行全基因组测序及分析。由此，得出结论，两种天然产物影响抗生素和细菌其他营养物质的转运。

实验室成员：
博士后： Julien BRIFFOTAUX 　　科研助理：王歆玮

实验室成员：

　　博士后： Julien BRIFFOTAUX

　　科研助理：王歆玮